Actualités du secteur

Frances H. Arnold, George P. Smith et Gregory P. Winter sont récompensés pour leurs travaux permettant d’accélérer la sélection de molécules et de médicaments inédits.

Domestiquer l’évolution dans un tube à essai. Multiplier les mutations de molécules et les sélectionner sans pitié pour faire émerger de façon accélérée des fonctions nouvelles. Et ainsi obtenir des réactifs ou des médicaments plus efficaces. Ce sont ces percées, résumées sous le vocable d’« évolution dirigée », qui ont été consacrées par le prix Nobel de chimie, mercredi 3 octobre.

Le jury suédois a attribué la moitié du prix à l’Américaine Frances Arnold (Caltech, Pasadena, Californie), tandis que son compatriote, George Smith (université du Missouri, Columbia), et le Britannique Gregory Winter (université de Cambridge), se partagent l’autre moitié des 860 000 euros.

Si la part de la lionne revient à Frances Arnold (62 ans), c’est sans doute parce qu’elle a été parmi les premiers à avoir l’intuition, au début des années 1990, qu’il serait possible de faire mieux que l’évolution, en passant par les mêmes chemins, mais en accéléré. « C’était assez gonflé, car la communauté partageait l’intuition que la nature, au fil des millions d’années d’évolution, avait déjà atteint une forme de perfection », salue Philippe Minard (Institut de biologie intégrative de la cellule, Gif-sur-Yvette), dont le laboratoire utilise quotidiennement les techniques lancées par l’Américaine.

Collections de mutants génétiques

Frances Arnold a obtenu des enzymes totalement nouveaux, en partant de gènes naturels, qui codent leur synthèse dans l’ADN. Elle créait d’abord de vastes collections de mutants génétiques et passait au crible les molécules produites pour ne retenir que celles qui étaient les plus performantes dans une situation donnée. C’est en ce sens que l’évolution était dirigée.

En repartant de ces candidats mieux adaptés, il était possible d’induire de nouvelles mutations pour sélectionner des enzymes plus réactifs et, au fil des générations, à aboutir à des protéines plus efficaces encore. Un peu comme la sélection variétale qui consiste à ne garder que les graines des meilleures plantes d’une année sur l’autre, mais à l’échelle microscopique et en accélérant les saisons.

L’Américaine, qui n’est que la cinquième femme Nobel de chimie, s’est maintenue à la pointe de ce domaine depuis vingt-cinq ans, créant des enzymes permettant « de produire des substances chimiques, comme des médicaments, de façon plus écologique, ou des combustibles renouvelables pour un secteur du transport plus vert », décrit le comité Nobel.

George Smith (77 ans) est dans la même philosophie mais sur des peptides, des petites molécules de moins d’une dizaine d’acides aminés (les composants de base des protéines), qu’il cherchait à lier à des cibles moléculaires spécifiques. En 1985, il découvre qu’un bactériophage, virus infectant les bactéries, peut être le bon outil pour façonner à sa guise des peptides qu’il pourra ensuite passer au crible pour sélectionner ceux qui l’intéressent.

Il suffit pour cela de changer une région de l’ADN du phage afin de modifier une protéine sur l’enveloppe du virus. Le phage infecte la bactérie, qui reproduit le code génétique de l’intrus et par-là multiplie les phages dans les éprouvettes. « La chance est que cette modification génétique ne tue pas les bactéries, qui peuvent donc jouer leur rôle amplificateur », rappelle Jean-Luc Teillaud, directeur de recherche émérite à l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm).

George Smith n’a pris conscience du potentiel d’évolution dirigée de sa méthode qu’au cours d’une discussion avec un collègue chimiste. Il était en effet possible de présenter une quasi-infinité de couples peptides-phages pour sélectionner ceux qui « collent » à une protéine donnée, et ensuite de multiplier les quelques couples efficaces.

Le chercheur avait coutume de comparer cette recherche d’infimes molécules dans les boîtes de Pétri au geste auguste du chercheur d’or, si bien qu’une expression est désormais passée dans le langage courant des scientifiques du domaine, note Philippe Minard : « On dit “faire un tour de passing”, comme les orpailleurs, comme si on cherchait une pépite parmi une multitude de grains de sable. » Smith n’a jamais cherché à breveter ce précieux crible à molécules.

Ce n’est pas le cas de Sir Gregory Winter (67 ans), qui a créé plusieurs sociétés, dont Cambridge Antibody Technology (CAT), vendue ensuite à AstraZeneca. Il a breveté une technique s’inspirant de la « présentation par phages » de Smith pour sélectionner des anticorps, des molécules bien plus complexes que les peptides, faites de centaines d’acides aminés. La technique permet en fait de constituer une banque de phages au code génétique modifié aléatoirement de manière à produire des millions d’anticorps différents, puis de tester lesquels ont des affinités pour les cibles d’intérêt thérapeutique.

« Contrer des maladies auto-immunes »

C’est le cas par exemple de l’adalimumab, un best-seller de l’industrie pharmaceutique, approuvé en 2002 et utilisé contre la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis et certaines maladies inflammatoires digestives. Ou bien du ranibizumab (commercialisé sous le nom de Lucentis), médicament contre la dégénérescence maculaire liée à l’âge, trouvé par un criblage de molécules produites par des mutations génétiques aléatoires. Son prix élevé, alors qu’un équivalent moins onéreux était disponible, avait créé la polémique en 2013. « La technique de présentation par phages a produit des anticorps qui peuvent neutraliser des toxines, contrer des maladies auto-immunes et les métastases cancéreuses », indique le comité Nobel.

Dans cette quête, le lauréat était en compétition avec Andreas Plückthun, à l’université de Zurich, qui a lui aussi créé une entreprise, MorphoSys, longtemps en guerre de brevets avec CAT. Il a démontré la même chose que son confrère, mais quelques mois plus tard.

Gregory Winter a aussi été très actif dans la mise au point de techniques permettant d’« industrialiser » cette approche en utilisant des microgouttes comme milieu de sélection des molécules d’intérêt. Ce domaine dit de la microfluidique est essentiel pour élargir encore les populations sur lesquelles s’exerce l’évolution dirigée et diminuer les volumes de réactifs. Un domaine qui réunit encore les Nobel de cette année : Frances Arnold est elle aussi active dans ce champ de recherche.

Source : Le monde
© 2018 Coeffiscience. Tous droits réservés. Conception & réalisation du site par HPJ.